Карбоксильная группа в молекуле бензойной кислоты оказывает по отношению к ароматическому кольцу электроноакцепторные индуктивный и мезомерный эффекты (аналогия со строением бензальдегида - гл. 10.8.2). Электронная плотность на кольце понижена, особенно во- и п- положениях. В сопряжение вовлекается и атом кислорода O H -группы, в связи с чем вся молекула имеет плоское строение.
10.9.3. Физические и химические свойства
Ароматические карбоновые кислоты представляют собой белые кристаллические вещества, некоторые из них обладают приятным запахом.
Важнейшими свойствами самих карбоновых кислот (ароматических так же, как и алифатических) и в ряде случаев таких их производных, как амиды, являются их кислотно-основные свойства. При этом оснóвные свойства незначительны и практического значения не имеют.
Так же, как и для алифатических аналогов, для ароматических кислот и их производных характерны реакции в ацильной группе, приводящие к получению одних производных из других.
Ещё одним важным свойством этих соединений являются реакции по бензольному кольцу, что характерно для всех ароматических производных.
10.9.3.1. Кислотные свойства
Кислотные свойства алифатических карбоновых кислот рассматривались ранее (гл. 6.4.4.1). Для ароматических карбоновых кислот кислотность связана также с возможностью отрыва катиона водорода от карбоксильной группы. При этом аренмонокарбоновые кислоты относятся к слабым O H -кислотам. Бензойная кислота лишь ненамного сильнее уксусной (рК а для бензойной равна 4.17 против 4.76 для уксусной). Лучше всего это можно объяснить возможностью более полной делокализации отрицательного заряда аниона кислотного остатка с участием -электронной системы бензольного кольца.
Поэтому так же, как и в случаях с аренсульфокислотами (гл. 10.3.3.4) и фенолами (гл. 10.5.3.1), электроноакцепторные заместители будут увеличивать кислотные свойства, а электронодонорные, наоборот, - уменьшать.
Однако для некоторых заместителей, находящихся в орто -положении бензольного кольца по отношению к карбоксильной группе, влияние на кислотные свойства аренкарбоновых кислот не ограничивается индуктивным и мезомерным эффектами (и пространственным эффектом тоже). Это так называемый орто-эффект , проявляющийся во взаимодействии карбоксильной и находящейся к ней в о -положении р -донорной группы за счёт внутримолекулярных водородных связей. Примером проявления орто -эффекта является взаимодействие функциональных групп в молекуле салициловой кислоты, увеличивающее её кислотность по сравнению с бензойной (рК а = 3.00) за счёт увеличения полярности О–Н -связи в карбоксильной группе и стабилизации образующегося аниона:
салициловая кислота
Это характерно также для антраниловой (о -аминобензойной) кислоты, для фталевой (о -бензолдикарбоновой кислоты) и аналогичных по структуре о -замещённых бензойных кислот.
В целом арендикарбоновые и аренполикарбоновые кислоты являются более сильными, чем монокарбоновые (сказывается акцепторное влияние второй карбоксильной группы).
Значимыми кислотными свойствами обладают также амиды и имиды некоторых кислот. Например, фталимид является типичной (хотя и слабой) N H -кислотой (рК а = 8.3):
Он растворяется в водных щелочах (солеобразование с последующим гидролизом). Поэтому для получения стабильных солей их синтезируют в безводной среде.
Соли фталимида (например, фталимид калия) нашли применение в получении чистых первичных аминов (синтез Габриэля *):
Первая стадия здесь - взаимодействие галогеналкана с фталимидом калия, являющимся нуклеофилом, - типичная реакция S N в ряду галогеналканов. За ней следует гидролиз образовавшегося N - алкилфталимида, который обычно проводят в солянокислой среде.
10.9.3.2. Реакции в ацильной группе
Ранее на примере алифатических аналогов (гл. 6.4.4.2) рассматривались реакции нуклеофильного замещения в карбоксильной группе карбоновых кислот и в ацильных группах производных этих кислот. При этом из одних ацильных производных образуются другие ацильные производные.
Возможен и кислотный катализ.
Скорость реакции зависит от пространственных факторов, величины заряда на карбонильном атоме углерода и природы уходящей группы (её основности). Таким образом, реакционная способность ароматических карбоновых кислот и их производных уменьшается в том же ряду, что и их алифатических аналогов:
Для аренкарбоновых кислот характерны также реакции декарбоксилирования, начинающиеся с нуклеофильной атаки по карбонильному атому углерода (гл. 6.4.4.4).
10.9.3.3. Электрофильное замещение
Как следует из строения бензойной кислоты, карбоксильная группа оказывает электроноакцепторное влияние на бензольное кольцо, в связи с чем уменьшает электронную плотность на кольце и направляет вступающий электрофил преимущественно в мета- положение. Это можно показать граничными формулами распределения электронной плотности в исходной молекуле бензойной кислоты:
Из S E -реакций для аренкарбоновых кислот (и их ацильных производных) характерны реакции нитрования, сульфирования и галогенирования. Например:
АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ (2-(АЦЕТИЛОКСИ)-БЕНЗОЙНАЯ) КИСЛОТА белое кристаллическое вещество, малорастворимое в воде, хорошо растворимо в спирте, в растворах щелочей. Это вещество получают взаимодействием салициловой кислоты с уксусным ангидридом:
Ацетилсалициловая кислота уже более 100 лет широко применяется как лекарственное средство жаропонижающее, обезболивающее и противовоспалительное. Существует более 50 названий торговых марок препаратов, основным действующим началом которых является это вещество. Это необычное лекарственное средство можно назвать рекордсменом среди лекарств. Ацетилсалициловая кислота долгожитель в мире лекарств, в 1999 официально отметила свой столетний юбилей, и до сих пор это самое популярное лекарство в мире. Ежегодное потребление лекарственных препаратов содержащих ацетилсалициловую кислоту превышает 40 млрд. таблеток.
Еще одна особенность ацетилсалициловой кислоты это первое синтетическое лекарственное вещество. Человек испокон веков использовал лечебные растения, затем научился выделять из экстрактов растений лекарственные вещества в чистом виде, но первым лекарством, полного аналога которому не существует в природе, стала ацетилсалициловая кислота.
В природе есть похожее вещество салициловая кислота. Это соединение содержится в коре ивы, и его целебные свойства были известны с древности. Отвар коры ивы как жаропонижающее, обезболивающее и противовоспалительное средство рекомендовал применять еще Гиппократ. В 1828 немецкий химик Бюхнер из коры ивы выделил вещество, которое назвал салицин (от латинского названия ивы Salix). Чуть позже из салицина была получена чистая салициловая кислота, и доказано, что она обладает лечебными свойствами. Салицин, выделенный из ивовой коры отхода от производства корзин, использовали в качестве лекарственного средства, однако он производился в очень небольших количествах, и был дорог. В 1860 немецкий химик А.Кольбе разработал метод синтеза салициловой кислоты взаимодействием фенолята натрия с углекислым газом, и вскоре в Германии появился завод по производству этого вещества:
И салицин, и более дешевая синтетическая салициловая кислота использовались в медицинской практике, но широкого распространения как лекарственное средство для внутреннего применения салициловая кислота не получила. Из-за высокой кислотности она вызывает сильное раздражение слизистой рта, горла, желудка, а ее соли салицилаты обладают таким вкусом, что большинство пациентов от них тошнило.
Новое лекарство, обладающее теми же терапевтическими свойствами, но менее выраженными побочными эффектами, что и салициловая кислота, было открыто и запатентовано немецкой фирмой «Bayer». По официальной версии отец химика Феликса Хоффмана, работавшего в фирме, страдал ревматизмом, и любящий сын задался целью получить вещество, которое облегчило бы страдания отца-ревматика, но обладало бы более приятным вкусом, чем салицилаты и не вызывало бы болей в желудке. В 1893 он обнаружил искомые свойства у ацетилсалициловой кислоты, впервые полученной из салициловой кислоты сорока годами ранее, но не нашедшей применения. Хоффман разработал методику получения чистой ацетилсалициловой кислоты, и после испытаний препарата на животных (кстати, они проводились тоже впервые в истории) в 1899 фирма «Bayer» запатентовала торговую марку аспирин имя, под которым наиболее известно это лекарство. Считается, что название лекарству дали в честь святого Аспиринуса покровителя всех страдающих головной болью, хотя есть и более прозаичное объяснение. Салициловую кислоту в то время часто называли spirsaeure, поскольку она содержится также в болотном растении таволге (spiraea). И фирменное название просто является сокращением от принятого в то время названия ацетилсалициловой кислоты acetylspirsaeure. Кстати, салициловая кислота тоже нашла свое место в медицине, ее раствор салициловый спирт лечит кожные воспалительные процессы и входит в состав многих косметических лосьонов.
Ацетилсалициловая кислота понижает температуру, уменьшает местные воспалительные процессы, обезболивает. А еще разжижает кровь и поэтому применяется при опасности возникновения кровяных тромбов. Доказано, что длительный прием небольшой дозы ацетилсалициловой кислоты людьми, склонными к заболеваниям сердечно-сосудистой системы, значительно снижает риск инсульта и инфаркта миокарда. При этом препарат абсолютно лишен страшного недостатка многих обезболивающих средств к нему не развивается пристрастие. Казалось бы, идеальное лекарственное средство. Некоторые люди настолько привыкли к этому препарату, что принимают его по поводу и без повода при малейшей боли или просто «на всякий случай».
Но ни в коем случае нельзя забывать, что лекарственными средствами, нельзя злоупотреблять. Как и любое лекарственное средство, ацетилсалициловая кислота небезопасна. Передозировка может привести к отравлению, проявляющемуся тошнотой, рвотой, болями в желудке, головокружением, а в тяжелых случаях к токсическому воспалению печени и почек, поражению центральной нервной системы (расстройство координации движений, помрачение сознания, судороги) и кровоизлияниям.
Если человек принимает одновременно несколько лекарств, нужно быть особенно осторожным. Некоторые лекарства несовместимы друг с другом, и из-за этого могут произойти отравления. Ацетилсалициловая кислота увеличивает токсические эффекты сульфаниламидов, усиливает действие таких обезболивающих и противовоспалительных средств, как амидопирин, бутадион, анальгин.
Есть у этого лекарства и побочные эффекты. Так же, как и салициловая кислота, хотя и в значительно меньшей степени, оно приводит к раздражению слизистых оболочек желудка. Во избежание негативного воздействия на желудочно-кишечный тракт рекомендуется употреблять это лекарство после еды, запивая большим количеством жидкости. Раздражающее действие ацетилсалициловой кислоты усиливает винный спирт.
Во многом раздражающее действие аспирина проявляется из-за его плохой растворимости. Если глотать таблетку, она медленно усваивается, нерастворенная частичка вещества может на какое-то время «прилепиться» к слизистой оболочке, вызывая ее раздражение. Чтобы уменьшить этот эффект, достаточно просто растолочь таблетку аспирина в порошок и запить его водой, иногда рекомендуют для этой цели щелочную минеральную воду, или купить растворимые формы аспирина шипучие таблетки. Однако следует иметь в виду, что эти меры не снижают риск развития желудочно-кишечных кровотечений из-за действия препарата на синтез «защитных» простагландинов в слизистой желудка. Поэтому ацетилсалициловой кислотой лучше не злоупотреблять, особенно людям, больным гастритом или язвой желудка.
Иногда может быть нежелателен или даже опасен эффект уменьшения свертываемости крови. В частности, препараты, содержащие ацетилсалициловую кислоту, не рекомендуется принимать в течение недели перед хирургическим вмешательством, так как она повышает риск нежелательного кровотечения. Не стоит без крайней необходимости принимать препараты ацетилсалициловой кислоты беременным женщинам и маленьким детям.
Несмотря на то, что ацетилсалициловая кислота так давно известна и очень широко применима в качестве лекарственного средства, объяснение механизма ее действия на организм появилось лишь в 1970-х. Британский ученый Дж.Вейн за свои работы по изучению физиологического действия ацетилсалициловой кислоты в 1982 получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине и титул рыцаря от королевы Елизаветы II. Вейн обнаружил, что ацетилсалициловая кислота блокирует в организме синтез некоторых гормоноподобных веществ простагландинов, ответственных за регуляцию многих функций организма, в частности, тормозит синтез простагландинов, вызывающих воспалительные явления. Побочные действия ацетилсалициловой кислоты объясняются замедлением синтеза других простагландинов, ответственных за свертываемость крови и регуляцию образования в желудке соляной кислоты.
Дальнейшие исследования показал, что далеко не все свойства данного вещества связаны с блокировкой синтеза простагландинов. Механизм действия ацетилсалициловой кислоты сложен и не до конца изучен, и ее свойства до сих пор являются объектом исследования многих научных коллективов. Только в 2003 было опубликовано около 4000 научных статей, посвященных тонкостям физиологического действия этого вещества. Ученые, с одной стороны, находят новые применения старому лекарству например, недавние исследования выявили механизм влияния ацетилсалициловой кислоты на снижение уровня сахара в крови, что важно для больных диабетом. С другой стороны, на основе исследований разрабатываются новые лекарственные препараты ацетилсалициловой кислоты, побочные эффекты которых сведены к минимуму. Очевидно, ацетилсалициловая кислота обеспечит работой еще не одно поколение ученых физиологов и фармацевтов.
Материалы в Интернете: http://www.remedium.ru
http://www.brandpro.ru/world/histories/h02.htm
http://www.inventors.ru/index.asp?mode=4212
http://www.roche.ru/press_analitic_medpreparat_apr.shtml
Екатерина Менделеева