Все функции организма условно делят на соматические и вегетативные. Первые связаны с деятельностью мышечной системы, вторые выполняются внутренними органами, кровеносными сосудами, кровью, железами внутренней секреции и т.д. Однако это деление условно, так как такая вегетативная функция, как обмен веществ, присуща скелетным мышцам. С другой стороны, двигательная активность сопровождается изменением функций внутренних органов, сосудов, желез.

Вегетативной нервной системой (ВНС) называют совокупность нервных клеток спинного, головного мозга и вегетативных ганглиев, которые иннервируют внутренние органы и сосуды. Дуга вегетативного рефлекса отличается тем, что ее эфферентное звено имеет двухнейронное строение т.е. от тела первого эфферентного нейрона расположенного в ЦНС, идет преганглионарное - волокно, которое заканчивается на нейронах вегетативного ганглия, расположенного вне ЦНС. От этого второго эфферентного нейрона идет постганглионарное волокно к исполнительному органу. Нервные импульсы по вегетативным рефлекторным дугам распространяются значительно медленнее, чем по соматическим. Во-первых, это обусловлено тем, что даже простейший вегетативный рефлекс является полисинаптическим, а большинство вегетативных нервных центров включает огромное количество нейронов и синапсов. Во-вторых, преганглионарные волокна относятся к группе В, а постганглионарные С. Скорость проведения возбуждения по ним наименьшая. Все вегетативные нервы имеют значительно меньшую избирательность (вагус), чем соматические.

Вегетативная нервная система делится на 2 отдела: симпатический и парасимпатический. Тела преганглионарных симпатических нейронов лежат в боковых рогах грудных и поясничных сегментов спинного мозга. Аксоны этих нейронов выходят в составе передних корешков и оканчиваются в паравертебральных ганглиях симпатических цепочек. От ганглиев идут постганглионарные волокна, иннервирующие гладкие мышцы органов и сосудов головы, грудной, брюшной полостей, малого таза, а также пищеварительные железы. Существует симпатическая иннервация не только артерий и вен, но и артериол. В целом функция симпатической нервной системы состоит в мобилизации энергетических ресурсов организма за счет процессов диссимиляции, повышении его активности, а том числе и нервной системы.

Тела преганглионарных парасимпатических нейронов находятся в сакральном отделе спинного мозга, продолговатом и среднем мозге в области ядер III, VII, IX и Х пар черепно-мозговых нервов. Идущие от них преганглионарные волокна заканчиваются на нейронах парасимпатических ганглиев. Они расположены около иннервируемых органов (параорганно) или в их толще (интрамурально). Поэтому постганглионарные волокна очень короткие. Парасимпатические нервы, начинающиеся от стволовых центров, также иннервируют органы и небольшое количество сосудов головы, шеи, а также сердце, легкие, гладкие мышцы и железы ЖКТ. В ЦНС парасимпатических окончаний нет. Нервы идущие от крестцовых сегментов иннервирую тазовые органы и сосуды. Обшей функцией парасимпатического отдела является обеспечение восстановительных процессов в органах и тканях, за счет усиления ассимиляции. Таким образом, сохранение гомеостаза.

Высшие центры регуляции вегетативных функций находятся в гипоталамусе. Однако на вегетативные центры влияет КБП. Это влияние опосредуется лимбической системой и центрам гипоталамуса.

Многие внутренние органы имеют двойную, т.е. симпатическую и парасимпатическую иннервацию. Это сердце, органы ЖКТ, малого таза и др. В этом случае, влияние отделов ВНС носит антагонистический характер. Например, симпатические нервы усиливают работу сердца, тормозят моторику органов пищеварения, сокращают сфинктеры выводных протоков пищеварительных желез и расслабляют мочевой пузырь. Парасимпатические нервы влияют на функции этих органов противоположным образом. Поэтому в физиологических условиях, функциональное состояние этих органов определяется преобладанием влияния того или иного отдела ВНС. Однако для организма их воздействие является синергичным. Например, такая функциональная синергия возникает при возбуждении барорецепторов сосудов, когда повышается артериальное давление. В результате их возбуждения повышается активность парасимпатических и снижается симпатических центров. Парасимпатические нервы уменьшают частоту и силу сердечных сокращений, а торможение симпатических центров приводит к расслаблению сосудов. Артериальное давление снижается до нормы. Во многих органах, имеющих двойную вегетативную иннервацию, постоянно преобладают регуляторные влияния парасимпатической нервной системы. Это железистые клетки ЖКТ, мочевой пузырь и др. Есть органы, имеющие только одну иннервацию. Например, большинство сосудов иннервируются только симпатическими нервами, которые постоянно поддерживают их в суженном состоянии, т.е. тонусе.

В 80-х годах А.Д. Ноздрачевым сформулирована концепция метасимпатической нервной системы. Согласно ей, интрамуральные ганглии вегетативной нервной системы, образующие нервные сплетения, являются простыми нейронными сетями, аналогичными ядрам ЦНС. В этих небольших нейронных скоплениях, преимущественно находящихся в стенке органов пищеварительного канала, происходит восприятие раздражения, переработка информации и передача к эффекторным нейронам, а затем исполнительным органам. Ими являются гладкомышечные клетки пищеварительного канала, матки, кардиомиоциты т.е. ганглии достаточно автономны от ЦНС. Однако сигналы от них поступают и в ЦНС перерабатываются в ней, а затем через экстрамуральные парасимпатические нервы передаются на эффекторные нейроны ганглия, а от него на исполнительный орган т.е. эфферентные нейроны ганглиев являются общим конечным путем и для экстармуральных парасимпатических нервов и для других нейронов ганглиев.

В стенке пищевода, желудка, кишечника имеется 3 связанных между собой сплетения: подсерозное межмышечное (ауэрбахово), подслизистое (мейснерово). Клетки, составляющие сплетения относятся по классификации А.С. Догеля к трем типам:

1 тип - нейроны с многочисленными короткими дендритами и длинным аксоном. Аксон заканчивается на ГМК и железистых клетках пищеварительного канала. Эти нейроны являются зффекторными.

2 тип - более крупные нейроны, имеющие несколько дендритов и короткий аксон, образующий синапс на нейронах первого типа. Окончания дендритов находятся подслизистой и слизистой оболочках т.е. эти клетки являются чувствительными.

3 тип - служат для передачи сигналов между другими нейронами ганглиев. Их можно считать ассоциативными, т.е. интернейронами. Их меньше других.

Кроме того, в сплетениях выделяют так называемые нейроны-генераторы. Они обладают автоматией и задают частоту ритмической активности гладким мышцам ЖКТ.

Таким образом отличительной особенностью метасимпатической нервной системы является то, что все эфферентные нейроны всегда расположены интрамурально и регулируют частоту ритмических сокращений сердца, кишечника, матки и т.д. Поэтому даже после перерезки всех экстрамуральных нервов, идущих к этим органам, их нормальная функция сохраняется.

Наличие метасимпатической системы способствует освобождению ЦНС от излишней информации, так как метасимпатические рефлексы замыкаются в интрамуральных ганглиях. Она обеспечивает поддержание гомеостаза, управляя работой тех внутренних органов, которые имеют ее.

Регуляция функций вегетативной нервной системой осуществляется по рефлекторному принципу т.е. раздражение периферических рецепторов приводит к возникновению нервных импульсов, которые после анализа и синтеза в вегетативных центрах поступают на эфферентные нейроны, а затем исполнительные органы. Поэтому все вегетативные рефлексы, в зависимости от участия рецепторного и эффекторного, звена делятся на следующие группы:

1-Висцеро-висцеральные. Это рефлексы, которые возникают вследствие раздражения интерорецепторов внутренних органов и проявляются изменениями их функций. Например, при механическом раздражении брюшины или органов брюшной полости происходит урежение и ослабление сердечных сокращений. Рефлекс Гольца.

2-Висцеро-дермальные. Раздражении интерорецепторов внутренних органов, приводит к изменению потоотделения, просвета сосудов кожи, кожной чувствительности.

З.Сомато-висцеральные. Действие раздражителя на соматические рецепторы, например рецепторы кожи приводит к изменению деятельности внутренних органов. К этой группе относится рефлекс Данини-Ашнера.

4. Висцеро-соматические, раздражение интерорецепторов вызывает изменение двигательных функций. Возбуждение

хеморецепторов сосудов углекислым газом, способствует усилению сокращений межреберных дыхательных мышц. При нарушении механизмов вегетативной регуляции возникают изменения висцеральных функций. В частности психосоматические заболевания.

Механизмы синоптической, передачи в вегетативной нервной системе.

Синапсы ВНС имеют в целом такое же строение, что и центральные. Однако отмечается значительное разнообразь хеморецепторов постсинаптических мембран. Передача нервных импульсов с преганглионарных волокон на нейроны всех вегетативных ганглиев осуществляется Н-холинергическими синапсами, т.е. синапсами на постсинаптячестой мембране которых расположены никотинчувствительныё холинорецепторы. Постганглионарные холинэргические волокна образуют на клетках исполнительных органов (желез, ГМК органов пищеварения, сосудов и т.д.) М-холинергические синапсы. Их постсинаптическая мембрана содержит мускаринчувствительные рецепторы (блокатор-атропин). И в тех и других синапсах передача возбуждения осуществляется ацетилхолином. М-холинергические синапсы оказывают возбуждающее влияние на гладкие мышцы пищеварительного канала, мочевыводящей системы (кроме сфинктеров), железы ЖКТ. Однако они уменьшают возбудимость, проводимость и сократимость сердечной мышцы и вызывают расслабление некоторых сосудов головы и таза. Постганглионарные симпатические волокна образуют 2 типа адренергических синапсов на эффекторах- а-адренергические и р-адренергические. Постсинаптическая мембрана первых содержит а.2 -адренорецепторы. При воздействии НА на аi-адренорецепторы происходит сужение артерий и артериол внутренних органов и кожи, сокращение мышц матки, сфинктеров ЖКТ, но одновременно расслабление других гладких мышц пищеварительного канала. Постсинаптические р-адренорецепторы также делятся на рi- и а.2- типы, р.i-адренорецепторы расположены в клетках сердечной мышцы. При действии на них НА повышается возбудимость, проводимость и сократимость кардиомиоцитов. Активация р2-адренорецепторов приводит к расширению сосудов легких, сердца и скелетных мышц расслаблению гладких мышц бронхов, мочевого пузыря, торможению моторики органов пищеварения. Кроме того, обнаружены Постганглионарные волокна, которые образуют на клетках внутренних органов гистаминергические, серотонинергические, пуринергические (АТФ) синапсы.



Вегетативные ганглии играют значительную роль в распределении и распространении проходящих через них нервных импульсов. Число нервных клеток в ганглиях в несколько раз (в верхнем шейном спмпатическом узле в 32 раза, в ресничном узле в 2 раза) больше числа приходящих к ганглию преганглионарных волокон. Каждое из этих волокон образует синапсы на многих клетках ганглия. Поэтому нервные импульсы, поступающие по преганглионарному волокну в ганглий, могут оказывать влияние на большое число постганглионарных нейронов и, следовательно, на еще большее число мышечных и железистых клеток иннервируемого органа. Таким образом, достигается расширение зоны влияния преганглионарных волокон.

Насколько широко распространяются нервные импульсы, поступающие по преганглионарным волокнам, показывает тот факт, что у собак к нескольким крупным органам брюшной полости: к поджелудочной железе, тонким кишкам, надпочечникам и почкам подходит в среднем все около 70 волокон блуждающего нерва. Это ограниченное число волокон блуждающего нерва через свои синаптические связи с внутриорганными нервными узлами и сплетениями обеспечивает парасимпатическую иннервацию всех перечисленных внутренних органов.

На каждом постганглионарном нейроне имеются синапсы, образованные многими преганглионарными волокнами. С этим связано явление пространственной суммации нервных импульсов. Если раздражать одно преганглионарное волокно стимулами допороговой силы, то в постгаиглионарных волокнах не возникает потенциалов действия.

Если же раздражать несколько преганглионарных волокон стимулами той же силы, какая применялась для раздражения одного волокна, то обнаруживают потенциалы действия в постганглионарных волокнах в результате пространственной .

В симпатических нервных узлах зоны влияния отдельных преганглионарных волокон частично перекрывают друг друга. Поэтому при одновременном раздражении двух пучков этих волокон обнаруживается явление : эффект одновременного сверхпорогового раздражения двух пучков преганглионарных волокон всегда меньше, чем арифметическая сумма эффектов, возникающих при раздельном раздражении этих же пучков волокон.

При раздражении преганглионарных нервных волокон отчетливо обнаруживаются также явления временной суммации нервных импульсов. Раздражение одиночным стимулом, как правило, не дает эффекта даже при большой силе раздражения. (Неспособность возбуждаться под влиянием одиночных стимулов, свойственная нейронам вегетативной нервной системы и многим нейронам центральной нервной системы, называют итеративностью.) В отличие от этого в ответ на раздражение ритмическими стимулами преганглионарных волокон в постганглионарных нейронах возникает возбужденно вследствие временной суммации постсинаптических возбуждающих потенциалов.

Одностороннее проведение нервных импульсов в межнейронных синапсах, перекрытие зон влияния отдельных входящих в узел преганглионарных волокон, наличие временной и пространственной суммации и окклюзии показывают, что структурная организация и свойства нейронов и синапсов ганглиев вегетативной нервной системы таковы же, как нейронов и синапсов центральной нервной системы.

Характерной особенностью нейронов вегетативной нервной системы является относительно редкий ритм геперируемых ими импульсов, который не превышает 10-15 импульсов в секунду. Так, максимальный ритм импульсов, проходящих по сосудосуживающим нервным волокнам, не бывает чаще 6-8 в секунду. Частый ритм возбуждений преганглионарных волокон, превышающий частоту естественных импульсов, возникающих в нейронах вегетативной нервной системы, частично блокируется в синапсах, и постганглионарный нейрон возбуждается в более редком ритме. Таким образом, обнаруживается трансформация ритма нервных импульсов. Частота стимуляции свыше 100 в секунду вызывает полную блокаду проведения через синапс.

Являются ли ганглии вегетативной нервной системы рефлекторными центрами, т. е. происходит ли в них замыкание рефлекторных дуг? Этот вопрос многократно дебатировался, но до сих пор по является окончательно выясненным. В пользу такой возможности приводится тот факт, что в нервных сплетениях в некоторых органах, в частности в ауэрбаховом сплетении в желудке и в кишечнике, имеются обнаруженные Л. С. Догелем два типа нервных клеток, отличающихся по своей структуре и контактирующих между собой. Однако достаточно убедительных доказательств не приведено в пользу того, что в ганглиях и сплетениях вегетативной нервной системы имеются рецепторные нейроны, приносящие возбуждения от рецепторов и здесь же передающие импульсы к эффекторным нейронам.

Симпатическая нервная система наряду с парасимпатической яв­ляется составной частью вегетативной (эффекторной) нервной систе­мы, регулирующей непроизвольную активность внутренних органов животных и человека.
Симпатическая нервная система, как и парасимпатическая, состо­ит из двигательных нейронов, иннервирующих гладкую мускулатуру эффекторных органов, и включает нейроны 2 типов - преганглионар- ные и постганглионарные.
Тела преганглионарных нейронов вегетативной нервной системы лежат в головном или спинном мозге, а их немиелинизированные ак­соны покидают центральную нервную систему (ЦНС) в составе перед­них корешков сегментарного нерва и образуют синапсы с дендрита- ми постганглионарных нейронов. Тела постганглионарных нейронов находятся в ганглии, а немиелизированные аксоны направляются к органу-эффектору. Общий контроль активности вегетативной нервной системы осуществляется центрами, расположенными в спинном и продолговатом мозге, а также гипоталамусе.
К симпатической нервной системе относят волокна (симпатиче­ские нервные волокна), берущие начало от нейронов, расположенных в грудино-поясничном отделе спинного мозга. Выделяют пре- и пост­ганглионарные симпатические волокна.
По образующимся в синапсах вегетативной нервной системы медиаторам все эфферентные нервы вегетативной нервной системы можно разделить на адренергические (медиатор норадреналин) и хо­линергические (медиатор ацетилхолин).
Из всех синапсов вегетативной нервной системы, расположенных в ганглиях и в области окончаний постганглионарных волокон, нора­дреналин является медиатором только в окончаниях постганглионар­ных волокон, которые соответствуют преганглионарным волокнам, выходящим из пределов грудино-поясничного отдела спинного мозга.
Приведенные физиологические данные лежат в основе современной классификации веществ, действующих в области синаптической пере­дачи нервных импульсов, как адренергических и холинергических.
Помимо симпатической нервной системы, адренергическая ре­гуляция внутренних органов реализуется с участием структур, ана­томически с ней не связанных, например внесинаптических (неин- нервируемых) адренорецепторов, которые реагируют в основном на катехоламины, циркулирующие в кровеносном русле.
Если экзогенные адренергические вещества активируют адренер­гическую регуляцию внутренних органов, их называют адреномиме­тическими средствами (адреномиметиками)> если же они ее угнета­ют, то их называют антиадренергическими средствами (веществами) (ранее использовавшийся термин - адренолитики).
Адреномиметики воспроизводят, а антиадренергические вещества блокируют в организме полностью или частично эффекты основных эн­догенных катехоламинов организма - адреналина и норадреналина.
Термин «норадреналин» происходит от условного немецкого со­кращения «NOR», которое расшифровывается как Nohne Radikale, т.е. адреналин без радикала (метильного) при атоме азота.
В литературе наряду с термином «адреналин» и «норадреналин» упо­требляются термины «эпинефрин» (от греч. ерЬ - на, над и перкгов - почка) и «норэпинефрин» соответственно.
По химическому строению катехоламины, адреналин и норад­реналин являются аминами, у которых МН 2 -группа через этильный радикал связана с пирокатехином (катехолом, ортодиоксибензолом), т.е. адреналин и норадреналин - это производные пирокатехинэти- ламина(рис. 4.1).
он
пирокатехинэтидамин (катехоламин)
По химическому строению адреналин и норадреналин близки друг к другу; оба вещества содержат в p-положении гидроксильную группу и отличаются лишь наличием дополнительной метильной группы у адреналина при атоме азота аминогруппы.
Основной мишенью действия адренергических веществ являются адренергические синапсы.
Синапс (от греч. synapsis - соединение) представляет собой структурное образование на месте контакта одного нейрона с дру­гим нейроном или на месте контакта окончания эфферентного нерва с клеткой эффекторного органа.
Синапс состоит из 3 основных элементов: пресинаптической мембраны, синаптической щели и постсинаптической мембраны, выполняющих определенные функции.
В области пресинаптической мембраны синтезируется и выде­ляется медиатор (в случае адренергического синапса норадреналин), оказывающий возбуждающее действие на постсинаптическую мем­брану иннервируемой клетки.
В случае адренергического синапса постсинаптическая мембрана обладает избирательной чувствительностью к химическому агенту - норадреналину и практически нечувствительна к электрическим раз­дражениям.
Избирательная чувствительность постсинаптической мембра­ны к определенным химическим веществам и медиаторам связана с наличием на ее поверхности рецепторов - молекул, обладающих свойствами специфического взаимодействия с молекулами медиато­ра. Рецепторы к медиатору, помимо постсинаптической мембраны, могут находиться и в отдаленных от синапса областях на поверхности мембраны.
Синапсы, в которых медиатором является норадреналин, получи­ли название адренергических (более точно - норадренергических) синапсов, а рецепторные структуры, реагирующие на норадреналин и адреналин, называют адренорецепторами.
Норадреналин (НА) - основной медиатор (нейромедиатор, ней­ротрансмиттер) адренергических синапсов синтезируется в области пресинаптической мембраны синапса в ходе многоступенчатого про­цесса (рис. 4.2) из аминокислоты тирозина, получаемой либо из пищи, либо из незаменимой аминокислоты фенилаланина, которая в печени окисляется путем гидроксилирования в тирозин. Тирозин из пече­ни с током крови приносится к нервным окончаниям, захватывается ими, и в аксоплазме начинается цепь превращений, приводящая к образованию из тирозина НА. Синтез катехоламинов является фер­ментативным процессом. Ферменты, принимающие участие в синтезе катехоламинов, синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме тела нервной клетки. С естественным током аксоплазмы они пере­носятся по аксону к нервному окончанию, где происходят все этапы синтеза катехоламинов, вплоть до образования НА.
На стадии образования норадреналина заканчивается процесс биосинтеза катехоламинов в симпатических нервных окончаниях. В хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечника он продол­жается до образования адреналина. Процесс превращения нора­дреналина в адреналин катализируется цитозольным ферментом фенилэтаноламин-М-метилтрансферазой, который, помимо мозгового слоя надпочечников, в небольших количествах может присутствовать в нервных окончаниях.
НА находится в симпатических нервных окончаниях в 2 основных формах - свободной и связанной.
Свободный НА, не связанный с какими-либо структурами, состоит из вновь синтезированного в цитоплазме нервных клеток и обратно захваченного из синаптической щели. Его количество составляет 10-20% от всего НА, находящегося в нервных окончаниях.
Связанный НА включает прочно связанный НА, локализованный в крупных синаптических пузырьках (везикулах), и НА, лабильно связанный, локализованный в малых синаптических пузырьках.
Связанный НА в синаптических пузырьках, как и свободный НА, состоит из вновь синтезированного и захваченного из аксоплазмы нервных клеток.
Синаптические пузырьки играют центральную роль в процессах образования, хранения и выброса медиатора в синаптическую щель.
В крупных синаптических пузырьках происходит заключитель­ный этап биосинтеза НА. Малые синаптические пузырьки в основном накапливают НА и участвуют в его секреции в синаптическую щель.
Значительная разница в концентрации НА в синаптических пузырьках и окружающей аксоплазме свидетельствует о том, что в синаптических пузырьках существуют специальные механизмы для поглощения НА. Предполагают, что существует два механизма поступления НА в малый синаптический пузырек: пассивный, по градиенту концентрации, и активный, направленный против гра­диента концентрации, захват НА. Последний механизм захвата НА реализуется в присутствии АТФ с участием фермента Н + -АТФ-азы неспецифичным белковым переносчиком (переносит НА, дофамин, адреналин, серотонин).
Процесс высвобождения НА из нервных окончаний через пре- синаптическую мембрану в синаптическую щель осуществляется не путем диффузии через пресинаптическую мембрану, а путем эк- зоцитоза, т.е. без предварительного выхода в цитоплазму нервной клетки.
Полагают, что увеличение содержания Са 2+ в адренергических окончаниях под влиянием нервного импульса индуцирует секрецию НА из синаптических пузырьков через пресинаптическую мембра­ну. Са 2+ поступает в нервную клетку из внеклеточной жидкости (его концентрация снаружи примерно в 10 000 раз больше) после того, как нервный импульс вызывает деполяризацию нервного оконча­ния. При этом уменьшается разность потенциалов на его мембране и открываются зависимые от разности потенциалов кальциевые каналы.
Поступивший в ходе деполяризации в нервное окончание Са 2+ вызывает высвобождение НА из синаптических пузырьков в синап­тическую щель путем экзоцитоза.
После слияния синаптических пузырьков с пресинаптической мембраной и выброса их содержимого в синаптическую щель участ­ки пресинаптичекой мембраны, встроившиеся в нее в ходе экзоци­тоза, подвергаются «вырезанию» и эндоцитозу, после чего пре- синаптическая мембрана восстанавливает свои прежние размеры.
При этом поступившие обратно в аксоплазму синаптические пу­зырьки либо повторно используются, либо подвергаются в аппарате Гольджи частичной реконструкции или разрушаются в фаголизосо- мах.
Выделившийся под влиянием нервного импульса из нервного окон­чания НА:
взаимодействует с пре- и постсинаптическими адренорецепто­рами в синаптической области и внесинаптическими адреноре­цепторами;
метаболизируется в постсинаптической клетке, в синаптической щели, а также после диффузии в кровоток в печени;
обратно захватывается нервными окончаниями с последующим повторным использованием и частичной ферментативной инак­тивацией; обратный захват присущ также различным ненейро­нальным тканям.
Суть обратного захвата заключается в уменьшении концентрации, выделившегося в ходе нервного импульса или экзогенно введенного медиатора норадреналина в синаптической щели за счет его поглоще­ния нейрональными или клеточными мембранами других тканей.
При этом полагают, что примерно 80% НА, провзаимодейство- вавшего с адренорецепторами, удаляется (инактивируется) из синап­тической щели за счет механизма обратного захвата. Необходимость быстрого удаления НА из синаптической щели диктуется чисто регу­ляторными причинами. Медиатор должен исчезнуть из рецепторной области достаточно быстро, так как в противном случае его влияние было бы слишком продолжительным и точная регуляция была бы не­возможной.
Процесс нейронального обратного захвата является -зависимым
и действует с участием нескольких избирательных белковых пере­носчиков не только в отношении НА, но и адреналина, дофамина, се­ротонина и ряда близких по химическому строению синтетических и природных аналогов, например амфетамина.
Ферментативная инактивация КА осуществляется в основном за счет 2 ферментов - моноаминоксидазы (МАО) и катехол-О-ме- тилтрансферазы (КОМТ), локализованных в различных органах, особенно в печени и почках (рис. 4.3). МАО и КОМТ разрушают около 10% выделившегося медиатора. В ЦНС ферментативное разрушение норадреналина и других К А в большей степени осуществляется МАО, чем КОМТ; в периферической нервной системе существуют обратные отношения.
МАО является мембраносвязанным ферментом, локализован­ным во внешних мембранах митохондрий, которые непроницаемы для аминов. Субстратом МАО тканей животных являются первич­ные, вторичные и третичные амины. Четвертичные амины МАО не окисляются. Различают изоферменты МАО типа А (МАО А) и МАО типа В (МАО В), отличающиеся чувствительностью к субстратам и ингибиторам. МАО А дезаминирует преимущественно норадрена­лин и серотонин и чувствительна к ингибитору хлоргилину. МАО В дезаминирует фенилэтиламины и бензиламины и ингибируется ди­фенилом.
КОМТ - преимущественно растворимый цитозольный фермент, кофактором КОМТ является Mg 2+ . Существенной активности КОМТ во фракциях синаптических пузырьков, синаптических мембран и митохондрий не обнаружено. КОМТ - внутриклеточный фермент и не локализуется на внешней стороне постсинаптической мембраны, но может проникать в синаптическую щель. Существуют противо­речивые данные о наличии КОМТ в плазме крови. Функциональ­ная роль КОМТ состоит в инактивации свободных катехоламинов в эффекторных клетках, особенно иннервируемых периферической нервной системой. Находящиеся в крови эндогенные и экзогенные катехоламины в основном инактивируются КОМТ печени. КОМТ ка­тализирует О-метилирование катехоламинов. О-метилированные про­изводные катехоламинов обладают в 100 раз меньшей биологической активностью, чем катехоламины. Этот путь более эффективен в плане снижения активности КА, чем дезаминирование.
Результат совместного действия МАО и КОМТ - образование дезаминированного и метилированного продукта - З-метокси-4- гидроксиминдальной кислоты.
Основным объектом воздействия выделившегося в синаптическую щель НА являются адренергические рецепторы (адренорецепторы), расположенные на постсинаптической мембране и, в меньшей степе­ни, расположенные вне синапса (неиннервируемые); последние реа­гируют в основном на катехоламины, циркулирующие в кровеносном русле (адреналин).
Классификация адренорецепторов основана на следующих их свойствах (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989): 1) интенсивность ре­акции на разные агонисты (активаторы адренорецепторов), «предпо­чтение» некоторых эмпирически открытых синтетических агонистов;
2) степень их блокады отдельными синтетическими антагонистами (блокаторами адренорецепторов); 3) механизм трансформации (сти­муляция или ингибирование аденилатциклазы, стимуляция круго­оборота фосфатидилинозитолполифосфатов и др.).
С помощью этих критериев в настоящее время выделяют два основ­ных типа адренергических рецепторов - а и р и несколько их под­типов - с^, а 2 , Р 1? Р 2 , Р 3 , а также, по последним данным, Р 4 (рис. 4.4).

Рис. 4.4. Типы и подтипы адренорецепторов

Более детальное исследование, в том числе с помощью методов мо­лекулярного клонирования, позволило выявить в каждом подтипе а-адренорецепторов еще несколько разновидностей - а 1А, а 2А и др.
Адренорецепторы являются представителями большого семейства рецепторов плазматических мембран клеток, реагирующих на вне­клеточные сигнальные молекулы.
Это семейство помимо а- и р-адренорецепторов включает также М-холинорецепторы, серотониновые рецепторы и др.
По своей структуре рецепторы этого семейства имеют большое сходство в строении и запускают клеточную реакцию с помощью нуклеотидсвязывающих белков (в-белков) (см. ниже).
Адренергические рецепторы широко распространены в организме. По локализации различают центральные и периферические адрено­рецепторы.
Центральные адренорецепторы находятся в различных областях мозга и участвуют в регуляции функции ЦНС.
Периферические адренорецепторы регулируют функции внут­ренних органов и исследованы более подробно (табл. 4.1).
Основной вклад в реакцию того или иного органа на катехоламины и адренергические вещества вносят пост- и внесинаптически располо­женные адренорецепторы.
В большинстве случаев пост- и внесинаптические адренорецеп­торы локализованы на поверхности гладкомышечных или секре­торных клеток органов и тканей, и их возбуждение приводит либо к усилению сокращения (или секреции), либо к расслаблению (умень­шению секреции).
с^- и р^Адренорецепторы в периферических органах обычно имеют постсинаптическую локализацию и поэтому реагируют главным образом на выделяющийся из адренергических нервных окончаний НА.
а 2 -, Р 2 -Адренорецепторы являются пресинаптическими, пост- и внесинаптическими рецепторами. В последнем случае они часто располагаются на форменных элементах крови и на гладкомышечных клетках сосудов и реагируют в первую очередь на катехоламины, на­ходящиеся в кровеносном русле.
Адренорецепторы и их подтипы неравномерно распределены по от­дельным органам. В одних органах и тканях могут находиться адрено­рецепторы нескольких типов и подтипов (сердце, сосуды, ЖКТ и др.), в других - рецепторы только одного типа.
Безусловно, наличие в органе или ткани различных подтипов адренорецепторов облегчает тонкую регуляцию функций органов и тканей. С другой стороны, наличие рецепторов одинаковых типов и подтипов в различных тканях не позволяет получить избирательного эффекта в отношении того или иного органа.
Фармакологический ответ всегда будет представлять собой ре­зультат взаимодействия лекарственного вещества с рецепторами, расположенными в различных органах и тканях. Такая ситуация в области фармакотерапии будет продолжаться до тех пор, пока не будет установлено различие в строении адренорецепторов отдельных органов (если они вообще есть) и не будут синтезированы вещества, избирательно взаимодействующие с адренорецепторами отдельных органов и тканей организма.

			Таблица 4.1 Топография и основные эффекты периферических а- и р- адренорецепторов в организме Орган, ткань Адренорецепторы (АР) а-адренорецепторы |3-адренорецепторы Сердце а 1 - повышение силы сердечных сокращений (^(преобладает), Р 2 (25% от р -АР сердца), Р 4 - повышение силы и частоты сердечных сокращений Легкие Р 2 (преобладает), Р 1 (25% от р-АР легких) - расслабление гладких мышц трахеи и бронхов Сосуды: артериолы и системные вены с^, а 2 - сужение сосудов в различных сосудистых областях Р 2 - расширение сосудов в различных сосудистых областей ЖКТ а х - расслабление гладких мышц кишечника, сокращение сфинктеров ЖКТ (желудка и кишечника) а 2 (пресинаптические АР в окончаниях холинергических нервов) - расслабление гладких мышц кишечника Р1, Р 2 - расслабление гладких мышц ЖКТ Матка: небеременная, беременная а х - сокращение беременной матки Р 2 - расслабление небеременной и беременной матки Предстательная железа 0^(70% относится к подтипу а 1А) - сокращение гладких мышц предстательной железы Поджелудочная железа а 2 - угнетение секреции инсулина Р 2 - усиление секреции инсулина Печень а 1 - усиление гликогенолиза и глюконеогенеза Р 2 - усиление гликогенолиза и глюконеогенеза Щитовидная железа Р 2 - усиление секреции йодсодержащих гормонов

Орган, ткань	Адренорецепторы (АР)
	а-адренорецепторы	(3-адренорецепторы
Скелетные мышцы		Р 2 - повышение сократительной активности (тремор)
Желчный пузырь и внепеченочные желчные протоки		Р 2 - расслабление
Мочевой пузырь и мочеточники	а 1 - усиление тонуса мочеточников а х - сокращение сфинктера мочевого пузыря	Р 2 - расслабление стенок мочевого пузыря
Жировая ткань (липоциты)	а 2 - угнетение липолиза	Р1,Р 2 ,Р 3 - усиление липолиза
Селезенка	а 1 - сокращение капсулы селезенки	Р 2 - расслабление капсулы селезенки
Глаза	а 1 - сокращение радиальной мышцы радужки (расширение зрачка)
Кожа, пиломотор­ные мышцы	с^ - сокращение мышц, поднимающих волосы (пилоэрекция)
Тромбоциты	а 2 - стимуляция агрегации тромбоцитов
Тучные клетки		Р 2 - угнетение высвобождения гистамина

Примечание. Если не оговорено особо речь идет о пост- и внесинаптических адренорецепторах. При стимуляции обоих типов адренорецепторов (а и Р) конечный эффект определяется их относительной плотно­стью в тканях (например, сужение или расширение сосудов зависит от преобладания в отдельных сосудах сосудосуживающих с^-АР или сосудорасширяющих Р 2 -АР.Пресинаптические рецепторы непосредственно на функции ор­ганов и тканей не влияют.
Будучи локализованными в области пресинаптической мембра­ны, они по принципу обратной связи регулируют выброс медиатора в синаптическую щель.
Так, активация норадреналином пресинаптических ^-адреноре­цепторов уменьшает выделение НА из адренергических нервных окончаний за счет ингибирования активности аденилатциклазы и угнетения входа ионов Са 2+ в нервное окончание в период генерации потенциала действия, а также усиления калиевого тока.
В зависимости от типа (а 2 или Р 2) при активации они могут либо ослаблять, либо усиливать выделение НА в синаптическую щель, уменьшая или увеличивая тем самым действующую на адренорецеп­торы концентрацию медиатора и соответственно оказывая угнетающее или возбуждающее действие на функцию эффекторных клеток.
а-Адренорецепторы делятся на 2 основных подтипа: с^- и аз-адре­норецепторы, отличающиеся по своей локализации, функции и ме­ханизму реализации биологического сигнала.
По расположению в организме различают центральные и пери­ферические а-адренорецепторы. По локализации в синапсе пре-, пост- и внесинаптические а-адренорецепторы.
В последние годы методами молекулярного клонирования было показано наличие 3 подгрупп адренорецепторов в каждом из под­типов а-адренорецепторов (соответственно а 1А, а 1В, а ш и а 2А, а 2В а 2С). Изучение их распределения в организме, структуры и фармакологи­ческих свойств продолжается. Избирательная активация или угнете­ние отдельных из них (а 2А в нейронах головного мозга и а 1А в гладких мышцах предстательной железы) находит практическое применение в клинике для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы и предстательной железы.
Широкая распространенность а-адренорецепторов обусловлива­ет многообразие биологических эффектов, возникающих при их воз­буждении или фармакологической блокаде.
а 1 -Адренорецепторы преимущественно локализованы на постси­наптической мембране эффекторных клеток; лишь в последние годы получены доказательства наличия пресинаптических а 1 -адренорецеп­торов.
Топография постсинаптических а^ и а 2 -адренорецепторов, их роль в организме и механизм функционирования различаются.
В сердечно-сосудистой системе найдены а-адренорецепторы (а-АР) обоих типов. В ткани сердца обнаружено значительное число постси­наптических с^-АР; при их возбуждении наблюдается усиление силы и частоты сердечных сокращений.
Находящиеся в артериях и венах с^- и а 2 -АР вызывают сокращение сосудов.
В большинстве случаев в артериальных гладкомышечных клет­ках постсинаптические сц-АР расположены на постсинаптической мембране. а 2 -АР расположены на гладкомышечных клетках внеси- наптически, т.е. в областях, непосредственно не примыкающих к адренергическому синапсу.
Полагают, что о^-АР реагирует на НА, высвобождающийся из адренергических нервных окончаний, а внесинаптически располо­женные а 2 -АР взаимодействуют с катехоламинами, циркулиру­ющими в кровеносном русле.
Считают, что при гипертонической болезни происходит длительная ак­тивация а 2 -АР, приводящая к увеличению сосудистого сопротивления.
Помимо сердечно-сосудистой системы о^-АР расположены и в ряде других органов и тканей, где их возбуждение приводит к усилению сокращений гладких мышц и увеличению секреции.
сц-АР вызывают сокращение капсулы селезенки, мигательной перепонки, пиломоторов, матки, дистальных отделов дыхательных путей легких, сфинктеров желудка, кишечника, мочевого пузыря. Возбуждение а,-АР кишечника вызывает его расслабление.
В печени под влиянием сц-АР активируется фермент глико- генфосфорилаза, усиливается гликогенолиз. Под влиянием с^-АР, находящихся в бурой жировой ткани, усиливается липолиз.
Широко распространены в организме а 2 -адренорецепторы (а 2 -АР), которые бывают 2 видов - пре- и постсинаптические. Пре- синаптические а 2 -АР, расположенные по ходу холинергических не­рвов, иннервирующих ЖКТ, вызывают задержку выделения ацетил- холина, что приводит к его расслаблению и угнетению секреторной функции. а 2 -АР, находящиеся в жировых клетках, угнетают липо­лиз, в р-клетках поджелудочной железы уменьшают высвобождение инсулина (последнее может служить основанием для использования а 2 -адреноблокаторов в антидиабетической терапии).
Активация а 2 -АР циркулирующих в крови тромбоцитов вызывает их агрегацию.
В различных областях ЦНС присутствуют с^- и а 2 -АР, функции которых уточняются.
Центральные а 2 -АР - мишень для гипотензивных препаратов кло- нидина, гуанфацинаи а-метилдофы (действующей через а-метилнор- адреналин).
Центральные а 2 -АР в большом количестве локализованы в пон- томедуллярной области, в которой наблюдается высокая плотность (нор)адренергических синапсов. Основные ядрае этой области: вазомо­торный центр, ядра солитарного тракта и блуждающего нерва. а 2 -АР присутствуют во всех трех ядрах.
При действии агонистов а 2 -адренорецепторов на пресинаптические а 2 -АР происходит задержка выделения медиаторов ЦНС, в частности, таких как серотонин, ацетилхолин и дофамин. Контроль а 2 -АР за вы­делением нескольких медиаторов объясняет разнообразие изменений в ЦНС под влиянием агонистов а 2 -АР.
Активация а 2 -АР может быть причиной развития седативного эф­фекта, анальгезии, брадикардии, гипотензии и других явлений.
р-адренорецепторы (р-АР) подразделяют на два основных подти­па - р^ и р 2 -подтипы.
В настоящее время синтезировано значительное количество более или менее избирательных в отношении р-АР агонистов и антагонистов.
В отличие от рецепторов других типов, веществ, являющихся из­бирательными агонистами р^АР, сравнительно мало. Наиболее из­вестное из них - добутамин. По сравнению с блокаторами Р^АР также невелико число соединений избирательно блокирующих р 2 -АР. Наи­более известное из них бутоксамин.
Исследования по определению подтипов р г АР и Р 2 -АР пока не выявили наличия гетерогенности внутри р^АР и р 2 -АР, хотя не ис­ключено, что она существует.
В настоящее время выделяют наличие 3 подтипов р-адренорецеп- торов в организме: р^, р 2 - и Р 3 -АР.
Подтипы р-АР различаются как по локализации в пределах синап­сов, так и по распределению в организме.
Как и для а-АР, различают центральные и периферические р-АР. В отличие от а-АР, р-АР по отношению к синапсу в основном располо­жены постсинаптически (р^АР) или внесинаптически (р 2 -АР). В пери­ферической части нервной системы найдены пресинаптические р-АР, (по-видимому, подтипа р 2 -АР). Их возбуждение по принципу положи­тельной обратной связи приводит к высвобождению НА, а блокада пресинаптического р 2 -АР соответствующими антагонистами тормо­зит выделение НА в синаптическую щель. В ЦНС пресинаптические р-АР пока не выявлены.
Так же как и для а-АР, широкая распространенность и гетероген­ность р-АР в организме обусловливают многообразие биологических эффектов, возникающих при их возбуждении или блокаде фармако­логическими средствами.
Р*АР и их подтипы встречаются практически во всех тканях и ор­ганах организма. При этом в клетках одного типа могут быть р-АР различных подтипов.
В разных отделах сердца преобладают Р^АР. Их возбуждение при­водит к увеличению силы и частоты сердечных сокращений, прово­димости, повышению возбудимости и автоматизма, активации гли- когенолиза, расширению коронарных сосудов.
Активация Р,-АР, находящихся в ЖКТ, вызывает его расслабле­ние; в белой и бурой жировой ткани они усиливают липолиз.
По сравнению с Р^АР Р 2 -АР более распространены в организ­ме. В силу своей внесинаптической локализации они реагируют в первую очередь на катехоламины, циркулирующие в кровеносном русле.
р 2 -АР находятся в легких, кровеносных сосудах, матке, а также в сердце, жировой ткани, печени, скелетных мышцах, поджелудочной железе, щитовидной железе, семенниках, слезных железах.
Их возбуждение приводит к расширению бронхов и сосудов, рас­слаблению матки, увеличению секреции ренина, инсулина и йодсо­держащих гормонов, активации гликогенолиза в скелетных мышцах и печени, липолиза в жировой ткани.
Пресинаптические р 2 -АР расположены на окончаниях перифери­ческих симпатических и холинергических нервов. При их активации увеличивается высвобождение норадреналина и ацетилхолина.
р 3 -АР участвуют в регуляции липолиза в жировой ткани, что при­водит к повышению теплопродукции. Они обладают гораздо более высоким сродством к НА, чем к адреналину; в отличие от р^АРи р 2 -АР слабо реагируют на р-блокаторы типа пропранолола и не подвержены десенситизации. В настоящее время разрабатываются синтетические агонисты Р 3 -АР, которые, повышая интенсивность обменных процес­сов в организме, могли бы использоваться при ожирении.
По химическому строению а- и р-АР являются гликопротеинами с молекулярной массой 70 000-90 000 дальтон, содержащими не­сколько сотен аминокислот (например, р,-АР, р 2 -АР и р 3 -АР человека содержат 477,413 и 408 аминокислот соответственно).
Белковая цепь рецептора состоит из 7 гидрофобных доменов, каж­дый из которых образует трансмембранную а-спираль, с находящи­мися между ними гидрофильными доменами (петлями), расположен­ными попеременно по обе стороны клеточной мембраны.
Концевая область белковой цепи рецептора, содержащая амино­группу (МН 2), расположена внеклеточно, а содержащая карбоксиль­ную (СООН) группу - внутриклеточно.
Трансмембранные гидрофобные домены примерно одинаковы по размерам и содержат по 20-25 аминокислотных остатков, гидрофиль­ные домены (петли) более вариабельны по длине. Семь трансмембран­ных доменов расположены в мембране в форме «кармана» (pocket).
Трансмембранные домены различных адренорецепторов име­ют сходные участки аминокислотных последовательностей. Так, а- и р-АР сходны между собой на 40%. Большее сходство в строении имеют отдельные подтипы адренорецепторов (подтипы ctj-AP и а 2 -АР сходны между собой на 75%). Аминокислотные последовательности трансмембранных доменов, связывающих эндогенные катехоламины, сходны на 60% для всех трех подтипов p-адренорецепторов.
Различные области рецептора функционально гетерогенны: вы­делены зоны, ответственные за взаимодействие рецептора с адренер­гическими веществами (в дальнейшем - адренергические лиганды или просто лиганды) и G-белками.
Сравнительный анализ химической структуры и активности адре­нергических лигандов выявил их структурные особенности, необходи­мые для взаимодействия с рецепторами. В частности, для проявления максимальной активности в отношении всех типов адренорецепторов необходимо наличие катехолового кольца (бензольное кольцо, содержа­щее 2 гидроксильные группы в 3-м и 4-м положениях), которое образует водородные связи и вступает в гидрофобные взаимодействия с аминокис­лотными боковыми цепями в лигандсвязывающей зоне рецептора.
Эксперименты с заменой аминокислот в белковой цепочке рецеп­тора показали важную роль отдельных аминокислот для лиганд- рецепторного взаимодействия.
Так, замена или даже удаление отдельных участков в гидрофиль­ных петлях адренорецепторов не влияет на лиганд-рецепторное свя­зывание.
В то же время замена отдельных аминокислот в трансмембранных гидрофобных доменах оказывает на него существенное влияние, на­пример замена аспарагиновой аминокислоты под номером 113 (Asp 113) в 3 гидрофобном домене приводит к резкому снижению связывающей способности р 2 -адренорецептора как в отношении агонистов, так и ан­тагонистов.
Аналогичные эксперименты с другими аминокислотами транс­мембранных участков белковой цепочки рецептора позволили вы­сказать предположение о важной роли отдельных аминокислот в его взаимодействии с катехоламинами. Одной из наиболее изученных в этом плане является структура Р 2 -АР, имеющая много общего со струк­турой других типов адренорецепторов (рис. 4.5).
В формировании лигандсвязывающего участка ß-AP участвуют боковые цепи нескольких аминокислот из трансмембранных доменов рецептора, лежащих в его гидрофобной части внутри фосфолипидного бислоя клеточной мембраны.
Среди них аспарагиновая аминокислота под номером 113 (Asp 113), находящейся в 3 трансмембранном гидрофобном домене и имеющая в своем составе несущую отрицательный заряд карбоксильную группу, с которой благодаря электростатическому (ионному) взаимодействию связывается положительно заряженная протонированная аминогруп­па катехоламина.
Гидроксилы катехолового кольца молекулы лиганда образуют во­дородные связи с гидроксильными группами 2 молекул серина под номерами 204 и 207 (Ser 204 и Ser 207), находящимися в 5 трансмембран­ном домене.
Кроме того, катехоловое кольцо лиганда может вступать в гидро­фобное взаимодействие с гидрофобным ароматическим кольцом ами­нокислоты фенилаланина под номером 290 (Phe 290), находящейся в 6-м трансмембранном домене.
Нахождение лигандсвязывающего участка рецептора внутри фосфолипидного бислоя клеточной мембраны объясняет, почему ги­дрофобные ß-адреноблокаторы связываются более прочно, чем эндо­генные гидрофильные катехоламины.
Другой функционально значимый центр ß-AP - область взаимо­действия с G-белками, регулирующими активность эффекторных систем ферментов и ионных каналов (для всех подтипов ß-AP - аде- нилатциклазы). Связывание адренорецептора с G-белками проис­ходит со стороны внутренней поверхности плазматической мембра­ны в месте нахождения самой большой 3-й внутриклеточной петли адренорецептора.
Для связывания с G-белками и активации аденилатциклазы абсо­лютно необходима область петли, состоящая из 8 аминокислот (остат­ки 222-229) и образующая связь между карбоксильным концом 5-го трансмембранного домена и 3-й внутриклеточной петлей.
Модель ß-адренорецептора, представленная на рис. 4.5, рабочая, основана на фармакологическом анализе мутантных рецепторов и ана­лизе зависимости «структура-активность» адренергических лигандов.
Указанная модель взаимодействия разработана для ß 2 -AP, но она универсальна для адренергических рецепторов, так как установ­лено, что все рецепторы, связывающие катехоламины, содержат Asp в позиции, аналогичной Asp 113 в 3 трансмембранном домене ß-адренорецептора, два Ser в 5-м трансмембранном домене и Phe - в 6-м, различия касаются в основном порядкового номера аминокислот в полипептидной цепи рецептора, участвующих в формировании его активного центра.
Помимо обязательных для связывания катехоламинергических лигандов аминокислот, полипептидная цепочка адренорецепторов содержит и другие аминокислотные остатки (аспарагина, тирозина, треонина, триптофана, цистеина и др.), определяющие особенности взаимодействия рецептора с различными адренергическими агони­стами и антагонистами.
Важнейшую роль в изменении функционально-биохимических процессов в клетках при действии катехоламинов и родственных им соединений (агонистов) на адренорецепторы играют G-белки.
Именно G-белки осуществляют трансдукцию (передачу) адренер­гического сигнала с адренорецептора на эффекторные (реализующие эффект) ферменты и ионные каналы.
G-белки - гетеротримеры и состоят из 3 субъединиц (а, ß, у). Важ­нейшую роль из них играет а-субъединица, которая обеспечивает свя­зывание с рецептором и присоединяет ГТФ (гуанозинтрифосфат).
Стимулирующие и ингибирующие Отбелки и &-белки отличаются по строению а-субъединицы (О д содержит а 8 -субъединицу, в. содержит а-субъединицу). р- и у-Субъединицы идентичны у обоих типов белков.
Передача сигнала с рецептора на эффекторные структуры про­исходит в основном с помощью а-субъединицы. На а-субъединице расположен участок, который может связывать либо ГТФ, либо ГДФ (гуанозиндифосфат).
Свободная а-субъединица О-белка - это фермент, обладающий ГТФ-азной активностью, он переводит ГТФ в ГДФ.
Взаимодействие активированного адренергическими лигандами рецептора с О-белками в составе комплекса АР О-белок эффектор- ный фермент (или ионный канал) активирует последние с дальнейши­ми функционально-биохимическими изменениями в клетках. После­довательность событий при этом выглядит следующим образом.
В неактивированном (невозбужденном) состоянии в мембране комплекс рецептора и О-белка находится отдельно от эффекторного фермента или ионного канала.
В невозбужденном состоянии а-субъединица О-белка связана с молекулой ГДФ.
Взаимодействие адренергического лиганда с ответственными за связывание трансмембранными доменами приводит к изменению конформации третьего петлевого домена, с которым за счет карбок­сильного конца связывается О-белок, что сопровождается изменением свойств а-субъединицы О-белка - последняя теряет сродство к ГДФ и связывается с молекулой ГТФ.
Связывание ГТФ с а-субъединицей О-белка приводит к его отще­плению от рецептора и диссоциации на а- и прочно связанные между собой (Зу-субъединицы.
После диссоциации активированная ГТФ а-субъединица и комплекс Ру-субъединиц О-белка действуют на различные эффекторные системы (ферменты и ионные каналы), что далее через систему вторичных мес­сенджеров (посредников) изменяет внутриклеточные процессы.
Если объектом регуляции О-белков является аденилатциклаза (например, для всех подтипов р-АР), то при ее активации в клетке из АТФ синтезируется цАМФ - вторичный мессенджер, запускающий процессы, лежащие в основе активации клетки.
Существует несколько основных типов О-белков стимулирующие (О з) и ингибирующие (О) аденилатциклазу, активирующие фосфоли­пазы (О ч), влияющие на ионные каналы (О о). Каждый основной под­тип адренорецептора отдает предпочтение специфическому классу
О-белков: а^АР - а 2 -АР - 0 /о, р-АР - О в.
Объектом регуляции О-белков помимо аденилатциклазы могут быть и другие ферментативные белки - гуанилатциклаза, фосфоли­паза С, фосфолипаза А 2 , ионные каналы (К + и Са +) и др.
Так как а-субъединица обладает внутренней ГТФ-азной ак­тивностью, то в последующем происходит гидролиз связанного с а-субъединицей ГТФ с образованием ГДФ и Р. и реассоциацией а-субъединицы с Ру-субъединицами. В конечном итоге а-субъединица отщепляется от эффекторного фермента и присоединяется к рецепто­ру. Система приходит в исходное состояние.
Для каждого из подтипов адренорецепторов существует определен­ный механизм трансформации химического сигнала в биологическую реакцию клетки, который реализуется при связывании с рецептором соответствующего адренергического агониста.
Так, основным механизмом, ответственным за работу а^АР, яв­ляется активация О-белками (О ч -белок) фосфолипазы С, которая гидролизует мембранный фосфолипид фосфатидилинозитол-4,5- бифосфат до инозитол-1,4,5-трифосфата (1Р 3 , ИТФ) и диацилглице- рина (ДАГ). 1Р 3 , связываясь со специфичными Са 2+ -каналами эн­доплазматического ретикулума, вызывает высвобождение из него Са 2+ , что приводит к повышению содержания Са 2+ в цитоплазме и активирует кальцийзависимые процессы - сокращение гладких мышц и секрецию желез. Под влиянием ДАГ в присутствии кальция активируется протеинкиназа С. В желудочно-кишечном тракте сти­муляция а^АР и увеличение содержания Са 2 ^ в клетках, наоборот, вызывают расслабление гладких мышц из-за гиперполяризации, развивающейся при открывании зависимых от кальция калиевых каналов (Са 2+ -зависимых калиевых каналов).
Активация каждого из подтипов р-адренорецепторов - р^ р 2 и р 3 - приводит к возрастанию опосредованной через О д -белок активности аденилатциклазы, к повышению уровня цАМФ, к последующей активации цАМФ-зависимой протеинкиназы (про­теинкиназа А), которая за счет фосфорилирования различных белков, в частности ферментативных, изменяет функционально­метаболические процессы в клетке.
В развитии клеточной реакции на активацию адренорецепторов могут участвовать и другие механизмы, связанные с О-белками.
Как известно, при длительном воздействии катехоламинов (КА) и их аналогов происходит постепенное снижение к ним чувствитель­ности тканей. Механизмы снижения реакции тканей на КА разно­образны. Одним из них может быть так называемая десенситизация рецепторов, хорошо изученная в случае р-адреноретдепторов. При свя­зывании адренергических агонистов с (3-АР последний активируется в течение нескольких секунд. Длительное взаимодействие агониста с р-АР приводит к прогрессирующему уменьшению способности р-АР реагировать на связанный агонист. Это явление и носит название десен- ситизации адренорецепторов и на молекулярном уровне заключается в отщеплении адренорецептора от комплекса О д -белок-аденилатциклаза. Процесс десенситизации адренорецепторов развивается в течение не­скольких минут в ходе непосредственного взаимодействия рецептора с агонистом и обусловлен конформационными изменениями в области внутриклеточного карбоксильного (-СООН) конца рецептора, созда­ющими условия для фосфорилирования его отдельных аминокислот­ных остатков. Рецепторы, связывающие О-белки, содержат богатые сериновыми и треониновыми (Эег/ТЬг) аминокислотными остатками области на карбоксильном конце и в 3-й внутриклеточной петле, гидро­ксильные группы (-ОН) которых могут фосфорилироваться под влия­нием протеинкиназ, среди которых цАМФ-зависимая протеинкиназа (протеинкиназа А) и киназа (3-адренорецепторов. Фосфорилированные киназой (3-адренорецепторов аминокислотные остатки адренорецепто­ра связываются со специфическим белком р-аррестином, что ослабляет взаимодействие между рецептором и 0 8 -белком и усиливает десенсити- зацию. Таким образом, фосфорилированный р-АР становится функ­ционально независимым от О д -белка и аденилатциклазы, что умень­шает ее стимуляцию. Десенситизация, как правило, обратима. После удаления адренергического лиганда под влиянием клеточных фосфа­таз происходит отщепление фосфатных групп от рецептора (дефосфо­рилирование), и он возвращается в исходное состояние. В отличие от р-АР данные о возможности десенситизации а-АР противоречивы.
При длительной стимуляции р-адренорецепторов может прекра­титься и синтез новых молекул рецептора.
Теоретически каждый процесс, протекающий в ходе функциониро­вания адренореактивных структур, может быть объектом стимулиру­ющего или угнетающего воздействия, но практически в настоящее время наиболее изучен и клинически значим процесс влияние лекар­ственных веществ на следующие адренергические процессы и струк­туры:
синаптические и внесинаптические адренорецепторы;
высвобождение медиатора из нервного окончания;
нейрональный или экстранейрональный захват КА;
депонирование и высвобождение КА из синаптических пузырьков;
ферментативный распад КА.

Синапсы ВНС имеют в целом такое же строение, что и центральные. Однако отмечается значительное разнообразие хеморецепторов постсинаптических мембран. Передача нервных импульсов с преганглионарных волокон на нейроны всех вегетативных ганглиев осуществляется Н-холинергическими синапсами, т.е. синапсами на постсинаптической мембране которых расположены никотинчувствительные холинорецепторы. Постганглионарные холинергические волокна образуют на клетках исполнительных органов (желез, ГМК органов пищеварения, сосудов и т.д.) М-холинергические синапсы. Их постсинаптическая мембрана содержит мускаринчувствительные рецепторы (блокатор-атропин). И в тех и других синапсах передача возбуждения осуществляется ацетилхолином. М-холинергические синапсы оказывают возбуждающее влияние на гладкие мышцы пищеварительного канала, мочевыводящей системы (кроме сфинктеров), железы ЖКТ. Однако они уменьшают возбудимость, проводимость и сократимость сердечной мышцы и вызывают расслабление некоторых сосудов головы и таза.

Постганглионарные симпатические волокна образуют 2 типа адренергических синапсов на эффекторах- a-адренергические и b-адренергические. Постсинаптическая мембрана первых содержит a 1 -и a 2 -адренорецепторы. При воздействии НА на a 1 -адренорецепторы происходит сужение артерий и артериол внутренних органов и кожи, сокращение мышц матки, сфинктеров ЖКТ, но одновременно расслабление других гладких мышц пищеварительного канала. Постсинаптические b-адренорецепторы также делятся на b 1 - и b 2 - типы. b 1 -адренорецепторы расположены в клетках сердечной мышцы. При действии на них НА повышается возбудимость, проводимость и сократимость кардиомиоцитов. Активация b 2 -адренорецепторов приводит к расширению сосудов легких, сердца и скелетных мышц, расслаблению гладких мышц бронхов, мочевого пузыря, торможению моторики органов пищеварения.

Кроме того, обнаружены постганглионарные волокна, которые образуют

на клетках внутренних органов гистаминергические, серотонинергические,

пуринергические (АТФ) синапсы.

ФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ

Функциии крови

Кровь, лимфа, тканевая жидкость являются внутренней средой организма, в которой протекают многие процессы гомеостаза. Кровь является жидкой тканью и вместе с кроветворными и депонирующими органами (костным мозгом, лимфоузлами, селезенкой) образует физиологическую систему крови.

В организме взрослого человека около 4-6 литров крови или 6-8% от массы тела. Основными функциями системы крови являются:

1.Транспортная, она включает:

а. дыхательную - транспорт дыхательных газов О2 и СО2 от легких к тканям и наоборот;

б. трофическую - перенос питательных веществ, витаминов, микроэлементов;

в. выделительную - транспорт продуктов обмена к органам выделения; г. терморегуляторную - удаление избытка тепла от внутренних органов и мозга

д. регуляторную - перенос гормонов и других веществ, входящих в гуморальную систему регуляции организма.

2.Гомеостатическая. Кровь обеспечивает следующие процессы гомеостаза:

а. поддержание рН внутренней среды организма;

б. сохранение постоянства ионного и водно-солевого баланса, а как следствие осмотического давления.

3.Защитная функция. Обеспечивается содержащимися в крови иммунными антителами, неспецифическими противовирусными и антибактериальными веществами, фагоцитарной активностью лейкоцитов.

4.Гемостатическая функция. В крови имеется ферментная система свертывания, препятствующая кровотечению.

Синапсы ВНС имеют в целом такое же строение, что и центральные. Однако отмечается значительное разнообразие хеморецепторов постсинаптических мембран.

Передача нервных импульсов с преганглионарных волокон на нейроны всех вегетативных ганглиев осуществляется Н-холинергическими синапсами, т.е. синапсами на постсинаптической мембране которых расположены никотинчувствительные холинорецепторы.

Постганглионарные холинергические волокна образуют на клетках исполнительных органов (желез, ГМК органов пищеварения, сосудов и т.д.) М-холинергические синапсы. Их постсинаптическая мембрана содержит мускаринчувствительные рецепторы (блокатор – атропин ).

И в тех, и в других синапсах передача возбуждения осуществляется ацетилхолином . М-холинергические синапсы оказывают возбуждающее влияние на гладкие мышцы пищеварительного канала, мочевыводящей системы (кроме сфинктеров), железы ЖКТ. Однако они уменьшают возбудимость, проводимость и сократимость сердечной мышцы и вызывают расслабление некоторых сосудов головы и таза.

Постганглионарные симпатические волокна образуют 2 типа адренергических синапсов на эффекторах: альфа-адренергические и бета-адренергические. Постсинаптическая мембрана первых содержит бета1- и бета2-адренорецепторы.

При воздействии норадреналина (НА) на альфа-1-адренорецепторы происходит сужение артерий и артериол внутренних органов и кожи, сокращение мышц матки, сфинктеров ЖКТ, но одновременно расслабление других гладких мышц пищеварительного канала.

Постсинаптические бета-адренорецепторы также делятся на бета1- и бета2-типы. Бета1-адренорецепторы расположены в клетках сердечной мышцы. При действии на них НА повышается возбудимость, проводимость и сократимость кардиомиоцитов. Активация бета2-адренорецепторов приводит к расширению сосудов легких, сердца и скелетных мышц, расслаблению гладких мышц бронхов, мочевого пузыря, торможению моторики органов пищеварения.

Кроме того, обнаружены постганглионарные волокна, которые образуют на клетках внутренних органов гистаминергические, серотонинергические, пуринергические (АТФ) синапсы.

Физиология системы крови

Кровь, лимфа, тканевая жидкость являются внутренней средой организма, в которой протекают многие процессы гомеостаза. Кровь является жидкой тканью и вместе с кроветворными и депонирующими органами (костным мозгом, лимфоузлами, селезенкой) образует физиологическую систему крови.

В организме взрослого человека около 4-6 литров водки, что составляет 6-8% от массы тела. Основными функциями системы крови являются:

1. Транспортная , она включает:

а. дыхательную – транспорт дыхательных газов О 2 и СО 2 от легких к тканям и наоборот;

б. трофическую – перенос питательных веществ, витаминов, микроэлементов;

в. выделительную – транспорт продуктов обмена к органам выделения;

г. терморегуляторную – удаление избытка тепла от внутренних органов и мозга к коже;

д. регуляторную – перенос гормонов и других веществ, входящих в гуморальную систему регуляции организма.

2. Гомеостатическая . Кровь обеспечивает следующиепроцессы гомеостаза:

а. поддержание рН внутренней среды организма;

б. сохранение постоянства ионного и водно-солевого баланса , а как следствие осмотического давления.

3. Защитная функция. Обеспечивается содержащимися в крови имунными антителами, неспецифическими противовирусными и антибактериальными веществами, фагоцитарной активностью лейкоцитов.

4. Гемостатическая функция. В крови имеется ферментная система свертывания, препятствующая кровотечению.